11月16日，北京鞍石生物科技有限责任公司（鞍石生物）发布公告称，国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准其全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的I类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐®，伯瑞替尼）上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
据了解，伯瑞替尼是一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。早在2021年2月，伯瑞替尼就凭借其卓越的疗效和安全性试验数据被NMPA授予“突破性治疗药物”认定，并于2022年9月纳入优先审评审批程序。而伯瑞替尼此次获批的适应症为MET 14外显子跳变NSCLC一线治疗，是基于KUNPENG研究（NCT04258033）的积极结果。
丰富罕见肺癌药物治疗图景
根据2022年国家癌症中心披露的数据，每年肺癌新发病例约82.81万例，死亡病例约65.70万例，两项均居我国恶性肿瘤之首。其中，NSCLC就是肺癌的主要类型，约占肺癌总体人数的85%。而MET 14外显子跳变阳性患者比例虽然仅占所有NSCLC的0.9%～2.0%，但考虑到庞大的患者基数群体，亟需被解决的临床需求依旧巨大。
既往研究发现，伴MET 14外显子跳跃突变的患者年龄偏大（中位年龄72.5岁），易合并脑转移（20%～40%），且通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关，化疗与免疫治疗预后不佳。
此外，多项临床研究表明，MET抑制剂在MET 14 外显子跳变的晚期NSCLC患者中展示出了良好的抗肿瘤活性以及安全性。伯瑞替尼是一款我国自主研发的高选择性c-MET抑制剂，活性优异，此前基于2020年美国癌症研究协会（AACR）大会公布的I期临床研究结果，伯瑞替尼被授予“突破性治疗药物”认定；此次正式获批则是基于KUNPENG研究数据，有望为MET 14外显子跳变晚期NSCLC患者提供新的治疗选择。。
KUNPENG研究是一项开放、多中心单臂临床注册II期研究，截至2022年8月，研究共纳入113例患者，其中52例患者存在MET 14外显子跳变。32.7%（17/52）的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗；患者接受伯瑞替尼治疗（200mg，BID），28天为一个周期。
研究结果显示，盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为75.0%，中位持续缓解时间（mDoR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）20.7个月。初治患者ORR为77.1%，经治患者ORR为70.6%。肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者（年龄≥75岁）人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益， ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。安全性方面，整体安全耐受，常见不良反应为水肿，无潜在光毒性、超敏反应、头痛等，合并用药安全性风险较低。
除了肺癌领域外，许多癌种类型中都存在c-MET基因的异常表达，诸如脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等。值得关注的是，在c-MET基因异常表达的癌症类型中，多种瘤种都和中国人群密切相关，最为典型的就是胃癌和结直肠癌。
围绕MET基因异常，锁定未被满足的临床需求，鞍石生物将展开更多的探索，使更多的MET基因异常患者获益。据悉，鞍石生物也正计划利用伯瑞替尼药效强、安全性高和穿透血脑屏障的特点，持续推进脑胶质瘤等新适应症的开发，将其打造成一款“泛癌种”的c-MET抑制剂产品。
MET抑制剂赛道吹响“集结号”
事实上，根据智慧芽新药情报库，针对MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者，全球已有近十款靶向药物获批上市，其中半数已经在国内获批，剩余多款亦在积极申报中。
2020年5月，诺华旗下的卡马替尼（Capmatinib）经FDA批准于美国上市，用于治疗携带MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC成年患者，成为了首个FDA批注的肺癌MET 14外显子突变的靶向药物。数据结果显示，在初治患者中客观缓解率为67.9%，疾病控制率为96.4%，中位缓解持续时间为12.6个月，中位无进展生存期达到9.7个月。在国内，卡马替尼已被纳入第二批粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械目录。
默克的特泊替尼（Tepotinib）是一种口服的高度选择性的MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月，FDA加速批准特泊替尼上市，用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者。据悉，NCCNV4版指南也将特泊替尼升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案，与诺华的卡马替尼并列。特泊替尼作为全球最早获批用于治疗METex14跳跃突变的晚期NSCLC的口服MET抑制剂，也已纳入了第五位肺癌患者在海南医疗先行区用药治疗。
该药物获批是基于II期VISION试验结果，在2021 ELCC大会上，默克更新了这项研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，特泊替尼治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。
在本土企业方面，除了鞍石生物的伯瑞替尼以外，早在2021年6月，和黄医药研发的赛沃替尼（savolitinib）就已经获得NMPA批准上市，成为全球第3款MET抑制剂。据了解，赛沃替尼是一种口服的高度选择性的MET抑制剂，其上市申请是基于一项单臂II期研究结果。
根据2020 ASCO年会报道的数据，该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效明显，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。
就在今年年初，另一款由中国科学院上海药物研究所与上海海和药物研究开发股份有限公司（海和药物）合作研发的国产MET抑制剂谷美替尼也通过了NMPA附条件批准上市，同样用于治疗具有METex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
此次谷美替尼的获批主要基于关键2期GLORY研究结果，上海海和医药在2022 AACR年会上披露的研究数据显示，总人群的中位DoR为8.2个月，中位PFS为7.6个月；起效快速，深度且持久缓解，中位起效时间仅1.4个月，大多数患者在首次疗效评估时就有所响应；初治患者的ORR、DCR、中位DoR和中位PFS均优于经治患者；具有初步颅内抗肿瘤活性，在合并脑转移的患者中，8/10例经BIRC评估达到部分缓解，颅内ORR为80%。5例经研究者评估，颅内靶病灶体积缩小超过30%。
除了这些传统的小分子MET抑制剂外，各类靶向MET的生物制剂也在开发当中。例如艾伯维基于ADC药物平台打造了一款c-MET产品telisotuzumab vedotin（Teliso-V），已经于2022年1月已被FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗接受含铂方案治疗期间或之后疾病进展、c-MET高水平过度表达、晚期/转移性表皮生长因子受体（EGFR）野生型（WT）、非鳞状NSCLC患者。
这次BTD是基于LUMINOSITY研究（Study M14-239）的数据支持。这是一项正在进行的Ⅱ期研究，旨在确定在二线或三线治疗环境下最适合Teliso-V单药治疗的c-MET过度表达NSCLC目标人群，然后扩大组群以进一步评估Teliso-V在所选人群中的疗效。主要终点是：随访≥12周的癌症患者中，通过中心审查评估确定的总缓解率（ORR）。先前报告的中期分析数据显示，在接受Teliso-V治疗的EGFR-WT非鳞状NSCLC患者中，c-MET高表达组的ORR为53.8%，c-Met中等表达组的ORR为25.0%。
随着精准医疗的不断发展，靶向治疗在肺癌的治疗中起着举足轻重的作用。使用靶向治疗的前提是存在相应的驱动基因突变，随着二代测序技术在临床上的广泛应用，越来越多的罕见靶点突变将被发现，Met靶点只是其中之一，尽管在研项目并不在少数，却不像EGFR、PD-1等明星靶点熠熠生辉、屡出新药。不过随着研究持续深入探索，Met抑制剂或将带来更多惊喜，因为除了肺癌领域外，其还有很多个癌种的临床治疗潜力待被开发。
